8月7日，我校曹济民/周鑫团队与清华大学基础医学院/北京生物结构前沿研究中心向烨课题组合作在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志发表题为“Structural insights into polymerase-catalyzed FAD capping of hepatitis C virus RNA”的研究论文。该研究利用X射线晶体学技术，揭示了丙型肝炎病毒（HCV）RNA 5′端合成FAD帽的分子机制，为HCV 防治提供了新的理论补充。我校细胞生理学教育部重点实验室曹济民教授、周鑫教授和清华大学基础医学院/北京生物结构前沿研究中心/0033990威尼斯-清华大学医学院前沿医学协同创新中心向烨教授为该论文的通讯作者，我校细胞生理学教育部重点实验室王德平教授和2019级直博生赵蓉为共同第一作者。

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）可引起急、慢性丙型肝炎以及肝细胞癌。目前全世界有超过1.5亿人感染HCV，每年有300万至400万HCV 感染新发病例。每年全球HCV相关死亡人数约50 万。HCV是一种单股正链RNA病毒 (+RNA)，属于黄病毒科丙型肝炎病毒属。最近的一项研究表明，六种不同基因型HCV的负链RNA（-RNA）5′末端存在FAD帽结构，而特定基因型HCV的正链RNA（+RNA） 5′末端也存在FAD帽结构。FAD帽可帮助HCV RNA逃逸RIG-I介导的先天免疫识别，这很可能是HCV隐匿感染的主要原因。

本研究解析了HCV RNA聚合酶NS5B以FAD作为起始核苷酸从头合成RNA（de novo initiation）、引物引发（primed-initiation）以及延伸状态下（elongation）的复合物结构。通过对这些复合物结构分析及系列生化研究，表明引发元件PE的β loop中氨基酸残基M447和Y448直接与FAD的核糖醇基团相互作用，是NS5B起始阶段特异性识别FAD的关键元素。FAD的腺嘌呤基团与HCV 基因组3′端的尿嘧啶形成碱基互补配对，是其被添加在不同基因型负链RNA（-RNA）5′末端的决定因素。分析发现，在HCV RNA加FAD帽的延伸阶段，NS5B的C端linker中的W550与FAD的异咯嗪环相互作用，稳定了5′端的FAD帽结构。这种相互作用进一步诱导了产物链的构象变化，形成一种尚未被观察到的、独特的RNA双链延伸中间态，利于RNA双链以不对称的运动模式进行延伸。本研究不仅为开发靶向HCV 的新型治疗药物提供了理论指导，也可能被应用于开发新型mRNA 修饰方法，助力mRNA疫苗及治疗性药物的发展。